临床试验方案增补对临床试验结果和费用的影响

临床测试解决方案是保证临床测试好不容易渐进组织起来的此应该，其一经订立并核准就应完全符合监督。在说明的临床测试组织起来处理过程中，有时对临床测试解决方案确有必要好不容易完成修改。但是，如果修改不够小心谨慎的话，就可能影响到测试结果、测试周期和测试预算。

直到现在，对于制药该公司和CRO该公司而言，因临床测试解决方案的修改而致使的构想外的原定、暂时中止和开销都是不小的挑战。尽管拥有完全符合和熟悉的说明上送审和核准流程，大多数初稿的解决方案还是则会修改多次，特别是III期数据归纳。

旧金山塔夫茨口服技术开发生命科学(Tufts CSDD)与15家大中型制药该公司和CRO该公司合作关系，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床测试解决方案，并对常为应的984次解决方案修改好不容易完成归纳，以了解如何管理和降低构想外的大量开销，以及对已初稿解决方案要用重大忽略而致使的数据归纳原定状况。说明见表1。

数据归纳只归纳了更进一步的、国际性的解决方案修改。即在全球区域内、经过秘书处或者管理行政部门准许，还只能说明上核准的才能制定的修改。非常少局限于某个国家的修改被排除在外。

积极参与这项数据归纳的该公司包含有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、北极星雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个测试解决方案中，有57%漫长了至少一次的更进一步修改，平均值每个解决方案有2.1次更进一步修改，其中31个解决方案修改次数超过5次。另外，I期、II期和III期解决方案的平均值修改次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有更进一步修改中，2015年数据为45%被积极参与的该公司视为“部分”或“实质上”可以避免的。可以避免的修改包含：解决详细设计弱点、描述此前后不相反以及登组标准不考虑。这类修改在2010年的数据归纳解决方案中人口比例为33%。另外，每3个更进一步修改中就有1个被定义为“实质上不避免”，包含生产商上的巨大变化和管理行政部门要求的修改。见表2。

更进一步修改大多数发生在登组阶段性(62%)，其中23%发生在首名受试者第一次药物此前。15%的更进一步修改发生在停止登组后。就修改倡议人而言，74%由主办权方倡议，20%是因为管理行政部门的要求而好不容易完成的，另外有6%是由于主要数据归纳者的原因。

修改使得数据归纳星期更长，整体数据归纳长星期星期和药物周期分别平均值降低了18%和64%。平均值来看，与没有修改解决方案的数据归纳常为比，发生至少1次更进一步修改的数据归纳长星期星期要长3个月(580天vs 490天)。

从成本高来看，修改后的数据归纳解决方案通常比未修改此前说明筛选和登组患者数明显降低。另外，更进一步修改的制定只能开销成本高，II期和III期解决方案的1次修改所涉及到的直接预算中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

更进一步修改既则会对筛选和登组起到积极的作用，但也则会造成了更长的药物周期和低的预算。本数据归纳表明，一个十分相似的修改则会降低65天的数据归纳周期(中位值)。降低的星期里头，46%可用监督所只能的忽略。而总星期表的43%与获得高管层以及秘书处核准常为数据归纳结果表明，III期数据归纳的一项更进一步修改的成本高的中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字非常少反映直接成本高，而且因为积极参与调查的该公司只简报了部分成本高，这个数字不一定完整。修改解决方案致使的高于的直接成本高是变更供应商买断以及额外支付给秘书处的预算。而因此降低的间接成本高无疑远高于直接成本高。据预估取得成功技术开发一个新药的预算(直接成本高加上与临床技术开发的亟需和设施常为关的成本高)，制定一项III期数据归纳解决方案的更进一步修改致使的间接成本高的半数比直接成本高高3-4倍。

解决方案修改更长了癌症长星期的星期，最大的代价是原定了市场上运用取而代之治疗作法和那些只能获取这些本品的患者的星期。很多该公司都仍然意识到，应降低大量修改解决方案的一般而言发生。

要降低过多的解决方案修改，要对上游的研发构想和解决详细设计处理过程好不容易完成最重要的改进。目此前愈发多的该公司采用预测性的归纳，以在一时期协调阶段性企图降低解决方案修改kHz。针对解决方案修改组织起来早先数据归纳，包含评估解决方案修改监督对星期影响，对生命科学监督高效率颗粒度归纳，以及了解积极参与数据归纳的受试者的充分。

当此前的口服技术开发处于低的高风险、更低的高效率和低的注资环境中，降低避免的解决方案修改，可以节省星期和预算，意味着资源的重新分配，并推动数据归纳低效的监督。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际本品检查动态数据归纳》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5